Nel 1905 viene nominato segretario personale del nuovo vescovo di Bergamo Mons. Angelo Radini-Tedeschi e gli rimane accanto fino alla morte, distinguendosi per la sua discrezione ed efficienza e insegnando nel frattempo Storia della Chiesa al Seminario di Bergamo.

Tanti i suoi impegni all’estero, nel 1925 Papa Pio XI lo nomina Visitatore apostolico in Bulgaria, nel 1934 diventa Delegato Apostolico in Turchia e Grecia e nel 1944 Papa Pio XII lo nomina Nunzio Apostolico a Parigi. Nel 1953 viene nominato Cardinale e nello stesso anno, durante il concistoro del 12 gennaio viene nominato Patriarca di Venezia.

Diviene Papa il 28 Ottobre del 1958 e incoronato il 4 Novembre dello stesso anno con il nome di Giovanni XXIII diventando così il 261esimo pontefice della storia della Chiesa. In soli quattro anni e mezzo nominò cinquantadue nuovi cardinali, tra cui il primo cardinale di colore, il primo cardinale giapponese e il primo cardinale filippino, nonché il primo santo di colore Martin de Porres.

Durante il suo primo anno di pontificato si avvicina molto alla gente, il giorno di Natale visita i bambini dell’ospedale Bambin Gesù e il giorno di Santo Stefano i carcerati di Regina Coeli. Nel 1962 comincia ad avere le prime avvisaglie di un tumore allo stomaco che lo accompagna fino alla fine alle 19.49 del 3 Giugno 1963.

Viene tumulato nelle Grotte Vaticane e in seguito, all’inizio del processo di canonizzazione il suo corpo viene riesumato e trovato in un perfetto stato di conservazione. Viene dichiarato Beato il 3 Settembre del 2000 da Giovanni Paolo II.